血脑屏障

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是巨大的、多细胞的动态接口/界面，通过严格控制特定营养物质（如氨基酸、葡萄糖、核苷和脂肪酸）从脉管系统进入中枢神经系统（CNS）细胞外液，并限制如神经毒性物质等有害外源分子的进入，来维持内环境稳定。

整个人脑中的致密血管网络（左图），由血管平滑肌细胞包裹的较大管径小动脉分支进入微血管系统（称为神经血管单位，右图），然后汇聚到小静脉（未显示）。

图1. 脑血管的解剖结构（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.）

大脑传递技术如何实现跨血脑屏障？

在治疗中枢神经系统疾病的药物开发中，实现充分的跨血脑屏障传递是一个关键的挑战。大脑传递技术大致分为侵入性和非侵入性技术。如脑深部刺激、直接大脑注射等侵入性方式，及纳米颗粒系统、经鼻腔靶向脑递送系统、病毒载体系统（利用AAV-PHP.eB/PHP.S/CAP-B10、狂犬病毒RV）等非侵入性方式。

图2. 大脑传递技术（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021. modified）

图3. 病毒跨血脑屏障机制（Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021.）

用于神经学的工具病毒——AAV

腺相关病毒（Adeno-associated virus， AAV）是一类细小病毒，通常需要腺病毒或疱疹病毒帮助其在体内复制扩增。基因组分为复制（REP)和衣壳蛋白（CAP）两个编码区。

重组腺相关病毒（recombinant AAV，rAAV）是利用AAV2型基因组与不同血清型的衣壳蛋白结合产生的混合病毒载体。通常我们所说的AAV其实是rAAV。

AAV在跨血脑屏障中的应用

AAV-PHP.eB转导中枢神经系统，AAV-PHP.S转导周围神经系统

使用AAV重组病毒载体治疗神经系统疾病时，一般选用AAV9的血清型以穿越血脑屏障，随着新型AAV外壳AAVPHP.B、AAVPHP.eB、AAVPHP.S的出场，静脉到血脑屏障可以实现一步跨越！

注射体积：小鼠100-200nl，大鼠500nl（病毒滴度高时可适当稀释）

病毒剂量：PHP.eB：1.0E+11vg；PHP.S：1.0E+12vg

病毒要求：能跨血脑屏障

注射方式：尾静脉注射

转导效率：PHP.eB感染69%皮层神经元，55% 纹状体神经元；PHP.S感染82%的DRG（背根神经节）神经元，也可感染心脏和肠道神经元。

新型AAV变体跨血脑屏障

一种新型腺相关病毒（AAV）变体——AAV.CAP-B10，该载体能够通过血液注射突破血脑屏障，靶向神经细胞，同时不会在肝脏富集，避免了可能引起的肝脏毒性副作用，为脑部疾病提供了一种更安全、更有效的治疗选择。该AAV变体在小鼠和狨猴模型中均得到了验证，这为向临床转化铺平了道路。

参考文献

[1]Terstappen GC, Meyer AH, Bell RD, et al. Strategies for delivering therapeutics across the blood-brain barrier. Nat Rev Drug Discov. 2021 May;20(5):362-383.

[2]Chan KY, Jang MJ, Yoo BB, et al. Engineered AAVs for efficient noninvasive gene delivery to the central and peripheral nervous systems. Nat Neurosci. 2017 Aug;20(8):1172-1179.

[3]Goertsen D, Flytzanis NC, Goeden N, et al. AAV capsid variants with brain-wide transgene expression and decreased liver targeting after intravenous delivery in mouse and marmoset. Nat Neurosci. 2022 Jan;25(1):106-115.

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