慢性痛是一类严重危害人类健康的重大神经系统疾病，全世界20-30%的人群一生中会经历慢性痛的折磨，其病程可长达数年乃至终身。除疼痛感之外，慢性痛往往还会引发焦虑、抑郁、厌恶情绪、认知改变等一系列并发症状；同时，负性情绪也会进一步加重慢性疼痛。慢性痛病程的长期持续和不断加剧往往使患者痛不欲生。然而，与急性痛相比，临床上依然缺乏有效且副作用小的慢性痛治疗药物。因此，慢性痛的发生与进展机制不但是本领域最受关注的关键科学问题，也是临床上重要的世界医学难题。

目前对疼痛感知的中枢调控机制已有系统研究，并形成从分子、突触到环路等不同层面的神经可塑性变化的系列假说。然而这种可塑性变化的长期维持则需要类似于“学习记忆再巩固过程”的长期的伤害性刺激输入。因此，神经可塑性的改变往往是逐渐衰减的过程，并不能完全解释慢性痛的渐进性进展机制。所以，慢性痛是如何在受伤组织愈合后得以长期维持和持续加重仍然是本领域的重要谜团。

2024年1月3日，西安交通大学王昌河教授团队在Nature Neuroscience上发表了名为“An ACC-VTA-ACC positive-feedback loop mediates the persistence of neuropathic pain and emotional consequences”的研究论文，首次发现痛觉信息处理中枢（前扣带回皮层，ACC）与情感中枢（腹侧被盖区，VTA）之间存在一个重要的正反馈神经闭环，该闭环由ACC谷氨酸能神经元（ACC^Glu）、VTA中间GABA能神经元（VTA^GABA）和VTA多巴胺能神经元（VTA^DA）依次连接所构成：ACC^Glu神经元通过VTA^GABA神经元间接抑制VTA^DA神经元，进而介导慢性痛伴发的负性情绪改变，同时，VTA^DA神经元反向投射至ACC^Glu神经元介导负性情绪对痛觉异常的反馈调节，即ACC^Glu-VTA^GABA -VTA^DA -ACC^Glu作为痛觉中枢与情感中枢之间的正反馈神经闭环，不但是痛觉感知与情绪状态交互调控的核心机制，也是慢性痛长期维持和持续进展的重要中枢机制。

1. ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA环路介导慢性痛及相关负性情绪改变

坐骨神经分支损伤（SNI）是一种经典的慢性痛模型，SNI小鼠除痛觉异常外，还会表现出多种负性情绪（焦虑、抑郁、厌恶）反应。作者通过电生理和电化学记录发现，SNI鼠VTA^DA神经元兴奋性降低、多巴胺分泌减少，化学激活VTA^DA神经元则能有效缓解慢性痛及其负性情绪改变。病毒示踪结果表明，痛觉信息处理中枢ACC^Glu神经元可直接投射到VTA区，结合化学遗传学偶联的电生理记录，作者发现ACC^Glu神经元通过兴奋VTA^GABA神经元间接抑制VTA^DA神经元，进而介导慢性痛伴发的负性情绪改变（图1A-E）。相反，通过化学遗传抑制ACC^Glu神经元向VTA的投射则能有效缓解慢性痛的痛敏异常及其诱发的负性情绪（图1F-M）。这些结果表明，ACC^Glu神经元对VTA^DA神经元的抑制性调控是介导慢性痛相关负性情绪改变的重要机制。

图1 ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA环路调控慢性痛及其负性情绪

（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

图2 ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA- ACC^Glu闭环调控慢性痛及其负性情绪

（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

图3 激活ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA- ACC^Glu正反馈环路导致长期痛觉异常及负性情绪改变

（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

图4 ACC^Glu-VTA^GABA-VTA^DA- ACC^Glu环路调控慢性痛及其负性情绪的长期维持

（图源：Qian Song, et al., Nature Neuroscience, 2024）

该研究综合运用神经环路示踪技术、电生理与电化学记录、清醒动物双光子Ca²⁺成像、光纤记录等，首次发现痛觉处理中枢ACC和情感中枢VTA之间形成的正反馈神经闭环（ACC^Glu-VTA^GABA -VTA^DA -ACC^Glu），它不仅是感觉和情绪之间互作的桥梁，也是痛觉和共病情绪障碍之间相互促进的核心机制，还是慢性疼痛长期维持的重要中枢机制（图5）。该研究不仅揭示了新型“正反馈闭环回路”及其在慢性痛的长期持续及与情绪障碍共病的核心机制，也为慢性痛的治疗提供了新靶点和干预新策略，并为其他脑生理与脑疾病研究提供新的范式和新思路。

图5 ACC-VTA-ACC正向反馈环路介导慢性痛的长期维持

（图源：Qian Song,et al.,Nature Neuroscience, 2024）

 

西安交通大学生命科学与技术学院王昌河教授为本文的通讯作者，美国马里兰大学魏峰教授、西南医科大学康新江教授和美国霍普金斯大学柴祖映博士为共同通讯作者。西安交通大学生命科学与技术学院副教授宋茜、博士生韦安琪、副教授徐华栋和博士生顾禹豪为本文的共同第一作者。西安交通大学分析测试中心郝英工程师协助完成Confocal成像数据的采集。本研究得到北京大学周专教授、西南医科大学附属医院江涌教授、西安交通大学第一附属医院屈秋民教授和空军军医大学陈涛教授的通力合作，西安交通大学卓敏教授、空军军医大学罗层教授、清华大学曾文文教授为本研究提供了宝贵意见和帮助。本研究获得国家自然科学基金、国家科技创新项目、陕西省科技创新团队项目、陕西省杰出青年基金、陕西省重点研发计划、中国博士后基金等项目资助。

通讯作者介绍：

王昌河，西安交通大学生命科学与技术学院教授，博士生导师，国家.级人才，陕西省科技创新团队带头人，陕西省杰出青年基金获得者，陕西省百人计划青年学者，西安交通大学青年拔尖人才，荣获第六届贝时璋青年生物物理学家奖、第十三届陕西省青年科技奖、教育部自然科学一等奖（第三完成人）、脑科学与类脑智能科创新青年30人。

实验室拥有电生理、电化学、生物成像、光遗传、行为学及分子生化等特色技术手段，在囊泡分泌、内吞及循环的分子调控机制和帕金森病等相关神经疾病的发病机理等方面取得一系列突破性研究进展。在国际权威学术期刊发表研究论文（SCI）45篇，累计影响因子~396；其中以第一/通讯作者在Nat Neurosci、Neuron、Nat Commun (3篇)、PNAS (2篇)、J Cell Biol (2篇)、EMBO Rep (2篇)、Sci Signal等期刊发表高水平论文22篇（累计IF：193；1区TOP期刊14篇），申请/授权中国/国际发明专利12项，研究成果得到Nature、Science、Nat Rev Neurosci、J Cell Biol、Mov Disord、F1000 Prime等亮点评述和特别推荐。

主要研究方向包括：

1）神经分泌与突触传递的调控机制。

2）帕金森病等神经退行性疾病的病理机制与转化研究。

3）多巴胺分泌、行为调控与多巴胺系统疾病（精神分裂症、成瘾、痛等）的环路机制。

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