作为感官世界最重要的工具，人类80%以上的记忆来源于眼睛。而随着人口老龄化以及生活习惯的改变，全球视力障碍和眼部疾病的问题日益严重。与此同时，随着人们对眼部疾病的认识以及对健康意识的强化，越来越多的人力、物力、财力投入眼科疾病的科学研究当中。2017年FDA批准的基因治疗药物Luxturna的成功，更是掀起AAV在眼科疾病治疗药物研发的高潮。越来越多的biotech公司投入到眼科基因治疗药物的快车道中。然而，作为研究开展的必要工具，眼部疾病模型对于疾病的研究不可或缺。本文就目前研究应用的主要眼科疾病模型进行总结和分享。

一、眼部疾病动物模型

目前眼科的主要模型有视神经损伤模型、视网膜新生血管增生模型、白内障模型、高眼压模型、角膜缘干细胞缺失模型、眼部肿瘤模型、基因修饰眼科疾病模型、近视眼模型、感染性眼科疾病模型等。受益于基因编辑技术的发展，越来越多的眼科疾病治疗研究采用基因修饰的动物模型。

二、眼科模型案例分享

通过AAV构建小鼠视网膜疾病模型【1】

病毒：AAV-VEGF

注射方式：玻璃体注射（IVT）

检测方式：视网膜OCT成像+眼组织切片及免疫组化

图 1 AAV-VEGF注射导致小鼠眼睛出现血管病变

图 2 在AAV-VEGF治疗的眼睛中观察到了新生血管

三、表型检测

四、眼部注射技术

玻璃体腔注射：AAV载体玻璃体腔注射主要转染神经节细胞和Mǜller细胞，需要特别注意的是，该方法注射AAV转染视网膜下层细胞（视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞等）效率相对较低，会产生针对AAV衣壳蛋白的体液免疫反应，引起眼内炎症，且这种反应可能会阻碍再次注射时AAV的表达。该方法安全性高，创伤小且易于操作。

视网膜下腔注射：视网膜下腔注射的最大特点是，注射药物能有效到达视网膜病变区域。视网膜下注射AAV主要转染视网膜色素上皮细胞和光感受器细胞，不会触发体液免疫反应，视网膜下腔对眼球的免疫赦免特性起着重要作用。但要注意避免注射造成的出血损伤以及潜在的视网膜脱离的风险。该手术风险较高，但对视网膜色素变性（Retinitis pigmentosa）和LAC类疾病治疗效果好。

前房注射：前房是角膜和虹膜之间的腔隙，为房水所充盈。小鼠巨大的晶状体向前房隆起，小鼠的前房相对比人体的要浅得多。小鼠前房注射液体或气体可以提高眼内压，是制作青光眼模型的方法之一。

结膜下注射：结膜下注射是针对眼局部给药的常用方法。

逆行标记视网膜神经节细胞：通过注射逆行跨突触标记病毒可以有效实现。

脉络膜上腔注射：脉络膜上腔给药作为一种新型注射方式，具有精准递送药物至脉络膜上腔，微创不破坏眼球密闭性等特点。但目前脉络膜上腔给药作为一种新型技术，手术难度大，对操作者要求高。

五、九游服务案例分享

注射方式：视网膜下腔直接注射带有荧光标记的AAV2

取材：感染8周后取材，切片

检测：荧光显色

图 3 视网膜下腔注射AAV2，8周后视网膜感染情况

图 4 眼部细胞结构图（图片来源网络）

六、业务介绍

目前眼科基因治疗药物开发如火如荼，但研究过程中依旧面临眼科基因治疗小鼠构建周期长，治疗过程给药难度大，药效验证采样难度大以及表型检测设备昂贵的问题。九游服务科技拥有眼科疾病模型构建检测一体化平台，通过提供一体化服务，为客户的科研助力。

1.模型构建及药效评价服务（部分产品）

我司可提供标准化模型构建服务，包括神经系统疾病模型、内分泌疾病模型、肝脏疾病模型、呼吸系统疾病模型、风湿免疫疾病模型、心血管疾病模型等。以下为我司可提供的眼科疾病模型，更多信息可以联系我们！

2.衣壳筛选服务

我司可提供以下血清型衣壳筛选服务，更多信息可以联系我们！

3.启动子筛选服务

我司可提供启动子构建及筛选服务，以下表格为眼科相关服务内容，更多信息可以联系我们！

4.体外药效检测服务

我司可进行如下不同类型的检测，以评估药物的效果。更多信息可以联系我们！

参考资料：

【1】Weigelt CM, Fuchs H, Schönberger T, Stierstorfer B, Strobel B, Lamla T, Ciossek T, Bakker RA, Redemann NH. AAV-Mediated Expression of Human VEGF, TNF-α, and IL-6 Induces Retinal Pathology in Mice. Transl Vis Sci Technol. 2021 Sep 1;10(11):15.

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